Zielgerichtete Biosynthese bioaktiver, marktfähiger Triterpenoide

Triterpenoide zählen zu den größten und vielfältigsten Gruppen von Naturstoffen in Pflanzen und umfassen Tausende bekannter Verbindungen. Pflanzen nutzen Triterpenoide eher für spezielle Aufgaben, beispielsweise zur Abwehr von Schädlingen oder zur Anlockung von Bestäubern, als für das primäre Wachstum. Ihre komplexen Strukturen entstehen aus über 100 Triterpen-Grundgerüsten, die weiter modifiziert werden können, um eine bemerkenswerte Diversität zu erzeugen.
Viele zyklische Triterpenoide weisen antimikrobielle, antioxidative, krebshemmende und antiallergische Eigenschaften auf. Das macht sie zu vielversprechenden Kandidaten für Anwendungen in der Landwirtschaft, Pharmazie und Kosmetik. Ihre Extraktion aus Pflanzen ist jedoch ressourcenintensiv, liefert schwankende Ausbeuten und eignet sich oft nicht für eine großtechnische, nachhaltige Produktion. Auch die chemische Synthese ist aufgrund der strukturellen Komplexität der Verbindungen und der Bildung unerwünschter Nebenprodukte herausfordernd.
Im Sinne der Bioökonomie sind daher alternative, nachhaltige Produktions- und Aufreinigungssysteme gefragt. Wir setzen seit vielen Jahren auf die Biosynthese der Triterpenoide in Hefe.

Entdecken Sie unsere patentierte Hefeplattform (Saccharomyces cerevisiae) - die smarte Lösung für die nachhaltige und skalierbare Produktion hochwertiger pflanzlicher Naturstoffe.

Ihre Vorteile

•  Nachhaltige und verlässliche Produktion Die Übertragung des Wissens über pflanzliche Enzyme in die robuste mikrobielle Zellfabrik Saccharomyces cerevisiae ermöglicht die Herstellung von Wirkstoffen in gleichbleibend hoher Qualität und unter Schonung der Ressourcen.
• Komplexe Nachbildung pflanzlicher Stoffwechselwege Die Plattform ermöglicht die vollständige rekombinante Herstellung natürlicher pflanzlicher Zwischenprodukte und Endmetaboliten – einschließlich anspruchsvoller Oxidations- und Glykosylierungsschritte.
• Hohe Ausbeuten und Skalierbarkeit Durch optimierte Fermentationsprozesse (Fed-Batch) und die gentechnische Modifikation regulatorischer Netzwerke erreichen wir Produktkonzentrationen im Grammbereich (bis zu 10 % der Zellmasse).
• Modularität für verschiedene Wirkstoffe Die patentierte Basis lässt sich flexibel auf Mono- und Sesquiterpenoide erweitern, mit einem besonderen Fokus auf entzündungshemmende und antimikrobielle Wirkstoffe.
• Sicherheit und regulatorische Vorteile (GRAS-Status) Als gut charakterisierter GRAS-Organismus (»Generally Recognized As Safe«) erleichtert die Bäckerhefe die behördliche Zulassung der produzierten Wirkstoffe erheblich – ein entscheidender Vorteil für medizinische und kosmetische Anwendungen.

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Projektziele und -struktur

Das Projekt ist Teil des Förderprogramms „Maßgeschneiderte biobasierte Inhaltsstoffe für eine wettbewerbsfähige Bioökonomie“ des Bundesministeriums für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) undBestandteil der Nationalen Forschungsstrategie Bioökonomie 2030.
Der FuE-Verbund wird vom Fraunhofer IME koordiniert, weitere Partner sind die Technische Universität München (TUM) sowie die KMUs Phytowelt GreenTechnologies GmbH und VivaCell Biotechnology GmbH.

Forschungshintergrund

Triterpenoide sind aufgrund ihrer vielfältigen biologischen Aktivitäten, wie entzündungshemmenden und antitumoralen Eigenschaften, von großem wirtschaftlichem Interesse. Das Hauptziel des Projekts »Perspective« ist die Entwicklung pharmakologisch relevanter Triterpenoide durch gezielte biologische Synthese. Diese sollte mithilfe von Biokatalyse und Fermentation auf einer Hefebasisplattform erfolgen. Das Projekt zielte darauf ab, die Struktur-Wirkungs-Beziehungen dieser bioaktiven Substanzen zu nutzen, um Anwendungen in den Bereichen Pharmazie, Kosmetik und Agrarwirtschaft zu ermöglichen.

Fortschritte und Ergebnisse

Im Rahmen des Projekts »Perspective« erzielten wir große Fortschritte hinsichtlich der Anwendung von Triterpenoiden und des Verständnisses ihrer Wirkungen. In den Bereichen Identifikation und Expression von Genen entwickelten wir eine Plattform zur Oxidation und Glykosylierung der Triterpenoiden. Die Optimierung der Hefestämme ermöglichte die Herstellung relevanter Mengen an oxidierten Triterpenen im Gramm-Maßstab. Wir zeigten die Machbarkeit der Glykosylierung sowohl in vivo als auch in vitro, diese lässt sich nun skalieren. Für das Down-Stream Processing optimierten wir die chromatographische Trennung durch fraktionierte Extraktion der Triterpenoide, sodass wir sie mit einer Reinheit von über 98 Prozent (NMR geprüft) isolieren konnten.
In biologischen Tests zeigten die isolierten Triterpenoide signifikante Aktivitäten in pharmakologisch relevanten Versuchen, wie Entzündungsassays. Zudem bewiesen sie einen positiven Einfluss auf den Verdauungstrakt in Modellsystemen.
Wir erstellten eine Prioritätenliste, die eine Rangfolge von Triterpenoiden festlegt, die für weitere Diversifikationsstrategien durch enzymatische Katalyse in Hefe vorgesehen ist. In einer metabolischen Analyse identifizierten wir durch ¹³C-Markierung und anschließende Tests weitere Optionen zur weiteren Optimierung der Hefestämme sowie zur Modifikation der Fermentationsbedingungen, um die Triterpenoidproduktion zu erhöhen. Aktuell führen wir Experimente durch, um die Verstoffwechselung applizierter Triterpenoide in einem Zellmodell zu verfolgen.

Ausblick und zukünftige Schritte

Die in diesem Projekt entwickelten Triterpenoide sollen nun in Kooperation mit industriellen Partnern in verschiedenen Anwendungsbereichen, wie Tierfutter, Bioaktiva, Kosmetik und Pharmazie, auf ihre Anwendbarkeit evaluiertwerden, um eine zeitnahe Integration in Zulassungsprozesse zu ermöglichen.

Fazit

Das Projekt hat bedeutende wissenschaftliche Fortschritte erzielt und gleichzeitig auch eine nachhaltige Wertschöpfung geschaffen, die im Einklang mit der nationalen Forschungsstrategie Bioökonomie 2030, der deutschen Nachhaltigkeitsstrategie und den Zielen der Vereinten Nationen für nachhaltige Entwicklung (UN SDGs) steht. Die Ergebnisse zeigen vielversprechende Perspektiven für die industrielle Nutzung von Triterpenoiden in der Zukunft auf.