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Mehr als ein Viertel der Weltbevölkerung ist mit parasitären Würmern infiziert. Praziquantel (PZQ) stellt die Standardtherapie für viele Plattwürmer dar und ist das einzige wirksame Medikament zur Behandlung der Schistosomiasis, einer vernachlässigten Tropenkrankheit, die durch Pärchenegel wie Schistosoma mansoni verursacht wird. Der umfangreiche Einsatz von PZQ über die letzten 40 Jahre hat in einigen endemischen Regionen bereits zu einer verminderten Wirksamkeit geführt. Darüber hinaus ist es trotz zweier Jahrzehnte regelmäßiger Programme zur Massenapplikation von PZQ nicht gelungen, die Schistosomiasis zu eliminieren. Gleichzeitig ist die Entwicklung neuer antischistosomaler Wirkstoffe weitgehend zum Erliegen gekommen, was vor allem auf die komplexen Lebenszyklen der Parasiten zurückzuführen ist, die Hochdurchsatz-Screenings kosten- und arbeitsintensiv machen. Vor diesem Hintergrund wurde eine optimierte Plattform etabliert, um neuartige Anthelminthika zu identifizieren, die PZQ ersetzen oder ergänzen können. 

Mikrobielle Naturstoffe stellen seit Langem eine ergiebige Quelle therapeutischer Wirkstoffe dar. Die Identifizierung antischistosomaler Substanzen wird jedoch durch das Fehlen geeigneter Hochdurchsatz-Screeningmethoden für adulte Schistosomen erschwert. Der Nematode Caenorhabditis elegans hat sich aufgrund seines schnellen Lebenszyklus, der einfachen und kostengünstigen Kultivierbarkeit sowie seiner genetischen Zugänglichkeit als leistungsfähiges Modellsystem für das initiale Screening anthelminthischer Wirkstoffe etabliert.

Im Rahmen dieses Projekts wird eine Sammlung mikrobieller Extrakte zunächst an C. elegans getestet. Die aktivsten Verbindungen werden priorisiert und anschließend auf ihre Wirksamkeit gegen Schistosoma mansoni überprüft. Eine bioaktivitätsgeleitete Isolierung der wirksamen Moleküle ermöglicht schließlich die Strukturaufklärung sowie die Bestimmung der Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Entwicklungsstadien des Parasiten, einschließlich Larven-, juveniler und adulter Stadien.

Die Grundlage des Screenings bildet die Stammsammlung des Fraunhofer IME, die etwa 120,000 verschiedene Mikroorganismen umfasst. Neben der Identifizierung neuer anthelminthischer Wirkstoffe liefert dieser Ansatz wertvolle Erkenntnisse zur Übertragbarkeit der biologischen Aktivität von C. elegans auf S. mansoni.

• Rohextrakte mikrobieller Kulturen, die eine Vielzahl von Naturstoffen enthalten, werden auf ihre Aktivität gegenüber C. elegans untersucht.

• Potente Extrakte werden anschließend gegen S. mansoni getestet.

• Die Extrakte werden mikrofraktioniert; die Untersuchung der einzelnen Fraktionen ermöglicht die Identifizierung der wirksamen Verbindung(en).

• Durch Skalierung der Kultivierung werden die aktiven Substanzen im Milligramm-Maßstab isoliert und anschließend strukturell aufgeklärt.

• Isolierte Verbindungen werden erneut auf ihre Wirksamkeit getestet und hinsichtlich möglicher Zytotoxizität überprüft.

• Falls unbekannt, wird der Wirkmechanismus der aktiven Substanzen analysiert.