Naturstoffforschung

© Fraunhofer IME
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Forschungsmotivation

Die Natur hat sich als wertvolle Quelle für kleine, bioaktive Moleküle erwiesen, die zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden können. Mikrobiell gewonnene Naturstoffe (NPs) spielen als Wirkstoffe in pharmazeutischen, veterinärmedizinischen und landwirtschaftlichen Produkten eine besonders wichtige Rolle. Um diese Erfolgsgeschichte fortzusetzen, müssen kontinuierlich neue chemische Einheiten, die die gewünschten biologischen Eigenschaften aufweisen, entdeckt werden.


Unser Ansatz:


Im Rahmen einer öffentlich-privaten Partnerschaft, wurde die voll funktionsfähige Plattform zur Entdeckung neuer Naturstoffe von Sanofi an das Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Ökologie IME übertragen. Im Zuge dessen steht nun der gesamte Arbeitsablauf allen Partnern des IME-BR offen. Dieser deckt alle wesentlichen Kernaspekte, beginnend bei Kultivierung von Mikroorganismen im Milliliter-Maßstab, bis hin zum aufgereinigten Naturstoff, ab.

Darüber hinaus entwickeln wir die an uns übertragenen Techniken ständig weiter und passen sie an die spezifischen Bedürfnisse unserer Kunden an. Das Kernelement unserer Abteilung ist eine der weltweit größten industriellen Stammsammlungen, bestehend aus über 110.000 Mikroorganismen. Die darin abgebildete Biodiversität umfasst vor allem talentierten Naturstoffproduzenten, wie Actinomyceten, Bacilli und Myxobakterien, sowie  eine Vielzahl von Pilzen. Die phylogenetische Vielfalt wird von uns durch systematische Kultivierungskampagnen stets erweitert.  Hierbei fokussieren wir uns besonders auf die Isolierung von seltenen und dementsprechend wenig erforschten Mikroorganismen und bedienen uns dabei u.a. an Droplet-Mikrofluidik-Technologie. Wir verwenden unserer Bioressourcen um mikrobielle Naturstoffextrakte zu generieren und profilieren. Am Ende der Wertschöpfungskette steht meist die Isolierung neuartiger Verbindungen mit potentieller Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin (z. B. Antibiotika, Antinematoden) sowie in der Landwirtschaft (z. B. Insektizide, Fungizide, Herbizide). Unterstützt wird dies zusätzlich durch unsere hochmoderne Analytik, der auf einer einzigartigen Referenzdatenbank mit mehr als 1500 Reinsubstanzen zu Grunde liegt.


Unsere Abteilung hat in den letzten Jahren mehrere gemeinsame Forschungsprojekte mit Pharma-, Tiergesundheits- und Agrochemieunternehmen erfolgreich durchgeführt und das Know-how erworben, Kollaborationsprojekte zielgerichtet und fristgerecht durchzuführen.

 

NP-Forschungsplattform:

Projekte am Fraunhofer IME beginnen häufig mit Analysedienstleistungen von Proben und Produkten unserer Partner. Diese Charakterisierungen beinhalten beispielsweise:


•           Bioaktivitätsscreenings
•           Identifizierung bioaktiver Inhaltsstoffe
•           Chemische Dereplikation
•           Produktoptimierung
•           Isolierung von Wirkstoffen

Profitieren Sie von unserer umfangreichen Sammlung von Mikroorganismen, mikrobiellen Naturstoffen, sowie vom Engagement unserer hochqualifizierten Experten, die gerne an Ihren herausfordernden neuen Forschungsprojekten mitarbeiten.

 

Zugang zu unseren einzigartigen Bioressourcen
Die Sanofi-Stammsammlung und damit verbundenen mikrobiellen NP-Extrakten und Reinsubstanzen ist das Erbe von über 7 Jahrzehnten engagierter industrieller Bemühungen, mikrobielle Diversität und deren Produkte im Labor zugänglich zu machen.

Diese einzigartige Sammlung besteht aus 110 000 Mikroorganismen (alle vor 2014 gesammelt, Nagoya konform) und wird bis heute systematisch betreut bzw. kuratiert. So finden sich über 80 000 Actinomyceten, >2000 Myxobakterien, >1000 Firmicutes und mehr als 25 000 Pilze in der Sammlung. Durch spezifische Kultivierungsansätze erweitern wir die Diversität der Sammlung durch selten kultivierte  phylogenetische Zweige, wie z.B. Acidobacteria. Unsere eigens entwickelte Stammmanagement-Software hilft uns die Stammcharge mit biochemischen, genetischen und analytischen „omics“- Daten zu verknüpfen. So ist es uns möglich die Stammbank nach gewünschten Eigenschaften zu durchsuchen und zielgerichtete Kultivierungsansätze durchzuführen. Gleichzeitig können wir so die Datenintegrität unserer Kunden und Kollaborationspartner gewährleisten.

 

Greifen Sie auf unsere Hochdurchsatz-Screening-Plattform zu
Von multiresistenten Bakterien bis zu phytopathogenen Pilzen oder Parasiten wie Helminthen: Die Screening-Plattform des IME-BR bietet eine Vielzahl von Assays zur Identifizierung von Extrakten mit den gewünschten antimikrobiellen/antiparasitären Eigenschaften. Der flexible Workflow ermöglicht einerseits Zugang zu einer Vielzahl bereits etablierter Assays und andererseits die flexible Integration neuer Testsysteme. Automatisiertes Liquid Handling ermöglicht die Testung von Proben geringem Volumens in hohem Durchsatz und garantiert robuste Daten auf Industriestandard.

Neben der Bestimmung der Bioaktivität, können Proben auf enzymatische Aktivität (z.B. Chitinase oder Beta-Lactamase Aktivitität) gescreent werden. PCR-basierte Screenings von DNA-Extraktbibliotheken können verwendet werden, um zielgerichtet Stämme mit spezifischen Eigenschaften zu identifizieren.


Profitieren Sie von unserem einzigartigen Analyseservice
Das IME-BR verfügt über eine hochmoderne UHPLC-HRMS-basierte Analyseplattform für die Analyse von Extrakten. Die Messungen werden an einem Agilent 1290 Infinity® LC-System durchgeführt, das mit einem maXisII ™ (Bruker Daltronics) ESI-QTOF - ultrahoch auflösenden Massenspektrometer gekoppelt ist.

Metabolomische  Ähnlichkeitsanalysen und automatische Annotation bekannter Naturstoffe mittels interner Datenbanken gewähren wertvolle Einblicke in die zu untersuchenden Proben. Dabei kann die Annotationsdatenbank durch projektspezifische Verbindungsklassen erweitert werden (z. B. bekannte Antimykotika, Herbizide und Toxine). Unter Verwendung der sogenannten „Mikrofraktionierung“, kann die im Primärscreening beobachtete Bioaktivität eines Rohextraktes, einer oder mehrere Substanzen zugeordnet werden. Somit können Substanzen in Gemischen (Extrakten) unabhängig voneinander untersucht werden.

Die Analyse der UV-, MS- und MS/MS-Daten beinhaltet u.a. Datenbankabgleiche (interne und kommerzielle Stoffdatenbanken) und eine offline Ähnlichkeitsberechnung der Fragmentierungsmustern aller detektierter Verbindungen zu Datenbanksubstanzen  („molecular networks“).

Jahr Titel / Autor Medium
2022

Antidiabetic Profiling of Veramycins, Polyketides Accessible by Biosynthesis, Chemical Synthesis, and Precursor-Directed Modification

Dardić D, Böhringer N, Plaza A, Zubeil F, Pohl J, Sommer S, Padva L, Becker J, Patras MA, Bill M, Kurz M, Toti L, Görgens SW, Schuler SMM, Billion A, Schwengers O, Wohlfart P, Goesmann A, Tennagels N, Vilcinskas A, Hammann PE, Schäberle TF, Bauer A.

Org Chem Front
9, 1604-1615

DOI: 10.1039/D1QO01652K

2022

Antimicrobial, Insecticidal and Cytotoxic Activity of Linear Venom Peptides from the Pseudoscorpion Chelifer cancroides

Krämer J, Lüddecke T, Marner M, Maiworm E, Eichberg J, Hardes K, Schäberle TF, Vilcinskas A, Predel R.

Toxins
14, 58.

DOi: 10.3390/toxins1401005

2022

Genome Mining-Guided Discovery and Characterization of the PKS-NRPS-Hybrid Polyoxyperuin produced by a Marine-Derived Streptomycete 

Kresna ID, Wuisan ZG, Pohl JM, Mettal U, Linares-Otoya V, Gand M, Marner M, Linares-Otoya L, Böhringer N, Vilcinskas A, Schäberle TF.

Accepted J Nat Prod
 

DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c01018

2022

Discovery of Marine Natural Products as Promising Antibiotics against Pseudomonas aeruginosa

Li H, Maimaitiming M, Zhou Y, Li H, Wang P, Liu Y, Schäberle TF, Liu Z, Wang C-Y.

Accepted Mar Drugs
4;20(3):192.

DOI: 10.3390/md20030192                                                                            

2021

Novel Glycerophospholipid, Lipo- and N-acyl Amino Acids from Bacteroidetes: Isolation, Structure Elucidation and Bioactivity.

Bill M-K, Brinkmann S, Oberpaul M, Patras MA, Leis B, Marner M, Maitre MP, Hammann PE, Vilcinskas A, Schuler SMM, Schäberle TF.

Molecules
26 (17).

DOI: 10.3390/molecules26175195

2021

Mutasynthetic production and antimicrobial characterisation of Darobactin analogs.

Böhringer N, Green R, Liu Y, Mettal U, Marner M, Modaresi SM, Jakob RP, Wuisan ZG, Maier T, Iinishi A, Hiller S, Lewis K, Schäberle TF. 

Microbiol Spectr
9, Issue 3, e01535-21. 

DOI: 10.1128/spectrum.01535-21

2021

Heterologous Expression of Pseudouridimycin and Description of the Corresponding Minimal Biosynthetic Gene Cluster.

Böhringer N, Patras MA, Schäberle TF.

Molecules
26 (2).

DOI: 10.3390/molecules26020510

2021

Two-step generation of monodisperse agarose-solidified double emulsions (w/w/o) excluding an inner oil barrier.

Brinkmann S, Oberpaul M, Glaeser J, Schäberle TF. 

MethodsX
8, 101565

DOI: 10.1016/j.mex.2021.101565

2021

Elevated Expression of Toxin TisB Protects Persister Cells against Ciprofloxacin but Enhances Susceptibility to Mitomycin C

Edelmann D, Leinberger FH, Schmid NE, Oberpaul M, Schäberle TF, Berghoff BA. 

Microorganisms
9(5), 943. 

DOI: 10.3390/microorganisms9050943

2021

Post-transcriptional deregulation of the tisB/istR-1 toxin–antitoxin system promotes SOS-independent persister formation in Escherichia coli

Edelmann D, Oberpaul M, Schäberle TF, Berghoff BA. 

Environmental microbiology reports
13(2), 159-168. 

DOI: 10.1111/1758-2229.12919

2021

Natural Merosesquiterpenes Activate the DNA Damage Response via DNA Strand Break Formation and Trigger Apoptotic Cell Death in p53-Wild-Type and Mutant Colorectal Cancer

Jiso A, Demuth P, Bachowsky M, Haas M, Seiwert N, Heylmann D, Rasenberger B, Christmann M, Dietrich L, Brunner T, Riyanti R, Schäberle TF, Plubrukarn A, Fahrer J. 

Cancers
13, 3282. 

DOI: 10.3390/cancers13133282

2021

Evaluation of the Floyocidin scaffold as an anti-tuberculosis hit series.

Kleiner Y, Pöverlein C, Klädtke J, Kurz M, König H, Becker J, Mihajlovic S, Zubeil F, Marner M, Vilcinskas A, Schäberle TF, Hammann PE, Schuler SMM, Bauer A. 

 ChemMedChem

DOI: 10.1002/cmdc.202100644

2021

In vitro characterization of 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid building block formation in ambigol biosynthesis

Kresna IDM, Linares-Otoya L, Milzarek T, Duell ER, Mir Mohseni M, Mettal U, König GM, Gulder TAM, Schäberle TF. 

Organic & biomolecular chemistry
10, 2302-2311. 

DOI: 10.1039/D0OB02372H

2021

A series of meroterpenoids with rearranged skeletons from an endophytic fungus Penicillium sp. GDGJ-285

Mo T-X, Huang X-S, Zhang W-X, Schäberle TF, Qin J-K, Zhou D-X, Qin X-Y, Xu Z-L, Li J, Yang R-Y. 

Organic chemistry frontiers
8 (10), 2232-2241. 

DOI: 10.1039/D1QO00173F

2021

Combination of high-throughput microfluidics and FACS technologies to leverage the numbers game in natural product discovery.

Oberpaul M, Brinkmann S, Marner M, Mihajlovic S, Leis B, Patras MA, Hartwig C, Vilcinskas A, Hammann PE, Schäberle TF, Glaeser J, Spohn M.

Microbial Biotechnology
2021 Jun 24.

DOI: 10.1111/1751-7915.13872

2021

Optimization of heterologous Darobactin A expression and identification of the minimal biosynthetic gene cluster

Wuisan ZG, Kresna IDM, Böhringer N, Lewis K, Schäberle TF. 

Metabolic Engineering
66, 123-136. 

DOI: 10.1016/j.ymben.2021.04.007

2020

The Gram-Positive Bacterium Leuconostoc pseudomesenteroides Shows Insecticidal Activity against Drosophilid and Aphid Pests. 

Hiebert N, Kessel T, Skaljac M, Spohn M, Vilcinskas A, Lee KZ.

Insects
11 (8).

DOI: 10.3390/insects11080471

2020

Molecular Networking-Guided Discovery and Characterization of Stechlisins, a Group of Cyclic Lipopeptides from a Pseudomonas sp.

Marner M, Patras MA, Kurz M, Zubeil F, Förster F, Schuler S, Bauer A, Hammann P, Vilcinskas A, Schäberle TF, Glaeser J.

Journal of Natural Products
83 (9), 2607-2617.

DOI: 10.1021/acs.jnatprod.0c00263

2020

High-Throughput cultivation for the selective isolation of Acidobacteria from termite nests. 

Oberpaul M, Zumkeller CM, Culver T, Spohn M, Mihajlovic S, Leis B, Glaeser SP, Plarre R, McMahon DP, Hammann P, Schäberle TF, Glaeser J, Vilcinskas A.

Frontiers in Microbiology
11(597628).

DOI: 10.3389/fmicb.2020.597628

2020

Sustainable Low-Volume Analysis of Environmental Samples by Semi-Automated Prioritization of Extracts for Natural Product Research (SeaPEPR).

Riyanti R, Marner M, Hartwig C, Patras MA, Wodi SIM, Rieuwpassa FJ, Ijong FG, Balansa W, Schäberle TF.

Marine Drugs
18 (12)

DOI: 10.3390/md18120649

2019

A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens.

Imai Y, Meyer KJ, Iinishi A, Favre-Godal Q, Green R, Manuse S, Caboni M, Mori M, Niles S, Ghiglieri M, Honrao C, Ma X, Guo JJ, Makriyannis A, Linares-Otoya L, Böhringer N, Wuisan ZG, Kaur H, Wu R, Mateus A, Typas A, Savitski MM, Espinoza JL, O’Rourke A, Nelson KE, Hiller S, Noinaj N, Schäberle TF, D’Onofrio A, Lewis K.

Nature
576 (7787), 459-464

DOI: 10.1038/s41586-019-1791-1

2019

Transmission of a Protease-Secreting Bacterial Symbiont Among Pea Aphids via Host Plants. 

Skaljac M, Vogel H, Wielsch N, Mihajlovic S, Vilcinskas A.

Frontiers in physiology
2019, 10, 438.

DOI: 10.3389/fphys.2019.00438

2018

Profiling antimicrobial peptides from the medical maggot Lucilia sericata as potential antibiotics for MDR Gram-negative bacteria.

Hirsch R, Wiesner J, Marker A, Pfeifer Y, Bauer A, Hammann PE, Vilcinskas A. 

Journal of Antimicrobial Chemotherapy
74 (1), 96-107.

DOI: 10.1093/jac/dky386

2017

Svetamycins A–G, Unusual Piperazic Acid-Containing Peptides from Streptomyces sp.

Dardić D, Lauro G, Bifulco G, Laboudie P, Sakhaii P, Bauer A, Vilcinskas A, Hammann PE, Plaza A.

The Journal of Organic Chemistry
82 (12), 6032-6043.

DOI: 10.1021/acs.joc.7b00228

2014

Fraunhofer to mine Sanofi microbial collection.

Fox, JL.

Nat Biotechnol
32, 305

DOI: 10.1038/nbt0414-305a