Pflanzenbasierte Endolysine zur Behandlung multiresistenter, bakterieller Infektionen

Die zunehmende Verbreitung multiresistenter Krankheitserreger stellt eine der größten globalen Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit dar. Insbesondere die sogenannten bakteriellen ESKAPE-Pathogene stellen ein großes Problem dar, da diese sich mit klassischen Antibiotika nicht mehr behandeln lassen und zu schweren bis tödlichen Krankheitsverläufen führen, und für die dringend neue therapeutische Ansätze benötigt werden. Phagen, d.h. natürlich vorkommenden Viren, die gezielt Bakterien befallen und zerstören, gelten als vielversprechende Alternative, da die Resistenzmechanismen der Bakterien gegenüber diesen nicht greifen und nicht greifen können, sind aber durch ihre enge Wirtsspezifität stark eingeschränkt genauso wie ihr Einsatz gewisse Sicherheitsrisiken birgt. Deshalb rücken zunehmend die von den Phagen produzierten Endolysine ins Zentrum der Forschung, mit denen die Phagen die Zellwände der Bakterien auflösen. Bei den Endolysinen handelt es ich um einfache Enzyme, die als solches einen breiteren Wirkungsbereich haben und die sich zudem aufgrund ihres Wirkmechanismus gezielt für bestimmte Bakterien anpassen lassen. Ihr Einsatz scheitert aber aktuell daran, dass es für die Endoylsine noch keine geeigneten Herstellungsverfahren gibt. Klassische biotechnologische Produktionsorganismen wie Säuger- und Hefezellen lassen sich nicht einsetzen, da die Endolysine von diesen abgebaut werden, während Bakterien diese zwar produzieren können, durch die Endolysine aber selbst zerstört werden. Hier bieten Pflanzen mit ihren Chloroplasten eine vielversprechenden Ansatz, da die Chloroplasten einerseits die bakterielle Umgebung für die Biosynthese der Endolysine zur Verfügung stellt, die Chloroplasten andererseits aber über keine Zellwand verfügen und daher von den Endolysinen nicht angegriffen werden, wie in ersten Studien bereits erfolgreich gezeigt wurden.

Ziel von ELYDIA besteht daher darin, einerseits eine Plattform für die systematische Entwicklung und Anpassung von Endolysinen aufzusetzen, und andererseits eine skalierbares, pflanzenbasiertes Produktionssystem zu etablieren, mit den die Endolysine in ausreichenden Mengen zur Verfügung gestellt werden können, um hoch wirksame Enzyme kostengünstig herzustellen.

ELYDIA verfolgt dabei einen ganzheitlichen Ansatz: Mithilfe moderner KI-Verfahren werden (i) große metagenomische Datensätze nach geeigneten Endolysin-Kandidaten durchsucht und in einer Datenbank zusammengefasst (MetaLysin), (ii) die enzymatischen Domänen dieser Endolysine systematisch miteinander kombiniert (SyntheticEvolution), und (iii) die einzelnen Domänen selbst optimiert (RationalDesign), umso deren Aktivität zielgerichtet zu steigern. Die neuen Endolysine werden dann in den Chloroplasten von Pflanzen produziert, da die Endoylsine wie oben beschrieben in diesen nicht abgebaut werden und die Endolysine die Chloroplasten nicht zerstören. Hinzukommt, dass durch die Vielzahl an Chloroplasten, über die die Pflanzenzellen in den Blättern verfügen (bis zu 100 Stück pro Zelle) extrem hohen Mengen erreicht werden, die mit den klassischer Produktionsorganismen für Biopharmazeutika wie Säuger- und Hefezellen oder Bakterien vergleichbar sind. Im Anschluss wird die Produktion- und Aufreinigung dieser Chlorolysine in den Pilotmaßstab skaliert und Wirksamkeit und Sicherheit in prä-klinischen, tierversuchsfreien Studien an der Großen Wachsmotte untersucht.

Das Projekt vereint die komplementären Stärken führender Forschungseinrichtungen der Max-Plank-Gesellschaft und der Fraunhofer-Gesellschaft. Das Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie IME (FhI-IME) setzt sein biotechnologisches Knowhow im Proteindesign und -engineering für die Entwicklung und Optimierung neuer Endolysine sowie in der Herstellung von Testmaterial für (prä-)klinische Untersuchungen ein, während sich das Max-Planck-Institut für Molekulare Pflanzenphysiologie (MPI-MP) mit seiner Expertise in chloroplastbasierter Pflanzenbiotechnologie und Hochleistungsproduktionssystemen einbringt. Ergänzt wird dies durch das Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB (FhI-IGB) mit seiner Erfahrung in der präklinischen, tierversuchsfreien Testung von Phagentherapien zur Bekämpfung von ESKAPE-Pathogenen.

Mit dieser einzigartigen Kombination aus moderner KI-gestützter Wirkstoffforschung, innovativer Pflanzenbiotechnologie und tierversuchsfreier Präklinik schafft ELYDIA eine leistungsfähige Entwicklungs- und Produktionsplattform, die zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Infektionen beitragen kann.