Funktionelle Genomik trifft Heilpflanzen - Innovative Pflanzenzüchtung zur Optimierung pflanzlicher Sekundärmetabolite

Heilpflanzen werden seit Jahrtausenden genutzt – mit steigender Tendenz

Seit Jahrtausenden spielen Heilpflanzen eine entscheidende Rolle in der medizinischen Versorgung des Menschen. In den letzten Jahrzehnten hat die weltweite Nutzung dieser wertvollen Pflanzen deutlich zugenommen. Diese Entwicklung ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen: Die Alterung der Bevölkerung, ein wachsendes Interesse an natürlichen und umweltfreundlichen Produkten sowie ein steigender Wunsch nach Selbstbehandlung. Marktforschungen prognostizieren für den globalen Markt der pflanzlichen Arzneimittel bis 2033 eine jährliche Wachstumsrate von etwa 11 Prozent. Bemerkenswert ist, dass der europäische Markt in den kommenden Jahren voraussichtlich zum zweitgrößten Markt nach dem asiatisch-pazifischen Raum heranwachsen wird. In Europa nimmt Deutschland als einer der führenden Verarbeiter von Arzneipflanzen eine Schlüsselrolle ein. Die hohe Bedeutung der stark mittelständisch geprägten Branche resultiert nicht nur aus der weltweit bedeutenden Produktion von Phytopharmaka, sondern auch aus einer starken Extraktions- und Vertriebsindustrie.

Die Versorgung mit Heilpflanzen sicherzustellen und ihre Bestände zu schützen, kommt eine große Bedeutung zu. Von etwa 50.000 bis 80.000 medizinisch genutzten Pflanzenarten sind rund 15.000 durch Übernutzung und Lebensraumzerstörung bedroht, während nur ca. 900 Arten kultiviert werden. Die Beschaffung pflanzlicher Rohstoffe wird zunehmend herausfordernd, u.a. durch Ernteausfälle infolge von Naturkatastrophen, die durch den Klimawandel zunehmen. Hochwertiges pflanzliches Ausgangsmaterial in reproduzierbarer Qualität ist jedoch entscheidend für die Bereitstellung von pflanzlichen Wirkstoffen und Wirkstoffmischungen. Die Züchtung neuer Sorten ermöglicht eine Anpassung an die Bedürfnisse des Marktes und fokussiert sich auf höhere Wirkstofferträge, die Eliminierung unerwünschter Inhaltsstoffe und die Toleranz gegenüber Stressfaktoren. Trotz jahrzehntelanger Kultivierung mancher Heilpflanzen blieben etwa 60 Prozent der großflächig angebauten Arten züchterisch unbearbeitet, da die Züchtung häufig zu minderwertigen Sorten mit geringen Erträgen und stark variierenden Wirkstoffgehalten führte. Im Gegensatz zu konventionellen Kulturpflanzen wie Mais oder Weizen steckt die moderne Heilpflanzenzüchtung noch in den Anfängen. Forschenden und Züchtenden fehlen grundlegende Daten zu den allermeisten Heilpflanzen, wie z. B. genetische Informationen, physiologische Bedingungen, Saatguteigenschaften und die Beziehung zwischen Qualität und Wirksamkeit und Anbaufaktoren.

Der Körnerfenchel (Foeniculum vulgare Mill. subsp. vulgare var. vulgare) ist eine der wichtigsten Arzneipflanzen Deutschlands. Er ist eine winterharte, zwei- oder mehrjährige krautige Pflanze mit gelben Blüten und gefiederten Blättern. Körnerfenchel wird zur Linderung von Verdauungsbeschwerden sowie bei Schleimhautentzündungen (Katarrhen) der oberen Atemwege eingesetzt. Die medizinische Verwendung von Fenchel ist weitgehend auf die krampflösende, sekretolytische, sekretomotorische und entzündungshemmende Wirkung seines ätherischen Öls zurückzuführen, dass aus den Früchten gewonnen wird. Die getrockneten Früchte werden traditionell als Tee zubereitet. Zusätzlich finden sie Verwendung als Trockenextrakte für Dragees, alkoholische Auszüge für Tropfen und Fenchelöl für Pastillen. Wesentliche Inhaltsstoffe des ätherischen Öls sind trans-Anethol (50–70 Prozent), Fenchon (12–25 Prozent), sowie Estragol (2–8 Prozent). Das süßliche Anethol gilt als krampflösend und verdauungsfördernd und soll gemeinsam mit dem bitteren Fenchon für die schleimlösende Wirkung der Fenchelsamen verantwortlich sein. Im Europäischen Arzneibuch wird Bitterer Fenchel (Foeniculi amari fructus) mit einem Mindestgehalt von 4 % ätherischem Öl und davon mindestens 60 Prozent Anethol und 15 Prozent Fenchon definiert. Der Estragolgehalt im ätherischen Öl darf 5 Prozent nicht überschreiten.
 

Unerwünschter Inhaltsstoff Estragol: Minimierung als Züchtungsziel

Ein übermäßiger Verzehr von Estragol stellt möglicherweise ein Gesundheitsrisiko dar, daher hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) folgende regulatorische Vorgaben festgelegt: Für Erwachsene und Jugendliche wird ein Richtwert von maximal 0,05 mg Estragol/Tag empfohlen, für Kinder unter 12 Jahren ein Wert von 1,0 μg/kg Körpergewicht, unter 4 Jahren wird eine Anwendung nicht empfohlen. Im Lebensmittelbereich gibt es noch keine gesetzlichen Grenzwerte. Derzeit prüft die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) die Sicherheit fenchelhaltiger Lebensmittel, die Stellungnahme ist für 2025 angekündigt. Estragol gilt als potenziell krebserregend und wahrscheinlich erbgutverändernd. Bei Einnahmen über längere Zeit, können Abbauprodukte für Schäden an Leber und Erbgut sorgen.
Die Minimierung noch besser die Eliminierung des Estragols in Fenchel stellt somit ein herausragendes Züchtungsziel dar, dem wir uns am Standort Münster annehmen.

Trotz der hohen agronomischen und pharmazeutischen Relevanz des Fenchels stehen wir dabei vor etlichen Herausforderungen, da auch für den Fenchel kaum züchtungsrelevante Daten vorliegen. Die bisherigen Ansätze, den Estragolgehalt zu reduzieren, gingen oft mit einer gleichzeitigen Reduktion der erwünschten Inhaltsstoffe einher. So ist beispielsweise für die Sorte Magnafena ein mittlerer bis geringer Estraolgehalt beschrieben, allerdings erreicht der trans-Antheolgehalt des ätherischen Öls der Früchte nicht immer die vom Europäischen Arzneibuch vorgeschriebene Mindestmenge von 60 Prozent.

Ein erster Schritt in der Entwicklung von molekularen Markern und Metabolic Engineering zur Minimierung des Estragols bestand in der Etablierung einer Gewebekultur aus Explantaten des Körnerfenchels bei uns in der Abteilung. Gewebekulturen ermöglichen es, die Zellaggregate unter sterilen, kontrollierten Bedingungen zu kultivieren. Die Etablierung eines effizienten Transformationsprotokolls stellte einen weiteren wichtigen Meilenstein dar. Damit ist es nun erstmals möglich, genetisches Material in Fenchelzellen einzubringen und aus diesen Pflänzchen zu regenerieren. Um die Effizienz der Transformation zu überprüfen, verwendeten wir ein Reportergen, dessen Expression durch eine charakteristische Rotfärbung des Fenchelsprosses angezeigt wird. Diese Rotfärbung dient somit als Indikator für die erfolgreiche Integration und Expression des eingeführten Gens. Des Weiteren gelang es uns, erste molekulare Grundlagen des Biosyntheseweges für trans-Anethol und Estragol im Körnerfenchel zu analysieren und die zugrundeliegenden Gene zu identifizieren. In zukünftigen Arbeiten werden wir die identifizierten Gene funktionell charakterisieren, um deren spezifische Rollen und Funktionen in der Biosynthese von trans-Anethol und Estragol besser zu verstehen. Hierfür setzen wir unter anderem Genomeditierungstechniken wie die CRISPR/Cas9-Technologie ein, die es uns ermöglicht, Gene gezielt auszuschalten.

Die Technologien und das Know-how, die wir im Rahmen der Forschungs- und Entwicklungsarbeiten zum Körnerfenchel etablieren, bieten vielversprechende Perspektiven für die Übertragung auf andere Pflanzen, die ebenfalls Estragol akkumulieren - wie beispielsweise Estragon (60–75 % Estragol), Kerbel (60 % Estragol) oder Basilikum (23–88 % Estragol).