Naturstoffforschung

© Fraunhofer IME | S. Hellwig.

Forschungsmotivation

Die Natur hat sich als wertvolle Quelle für kleine bioaktive Moleküle erwiesen, die zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden können. Mikrobiell gewonnene Naturstoffe (NPs) spielen als Wirkstoffe in pharmazeutischen, veterinärmedizinischen und landwirtschaftlichen Produkten eine besonders wichtige Rolle. Um diese Erfolgsgeschichte fortzusetzen, müssen neue chemische Einheiten identifiziert werden, die die gewünschten biologischen Eigenschaften aufweisen.

 

 

 

 

 

 

Integrierter Ansatz

Die voll funktionsfähige Plattform zur Entdeckung natürlicher Produkte von Sanofi wurde kürzlich im Rahmen einer öffentlich-privaten Partnerschaft zwischen den beiden Parteien an das Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Ökologie IME übertragen. Damit steht diese etablierte Plattform, die den gesamten Arbeitsablauf von der mikrobiellen Belastung bis zum Naturprodukt abdeckt, nun Dritten offen. Darüber hinaus entwickeln wir unsere Techniken ständig weiter und passen sie an die spezifischen Bedürfnisse unserer Kunden an. Das Kernelement unserer Abteilung ist eine der größten und gut kuratierten industriellen Stammsammlungen weltweit. Diese einzigartige Sammlung besteht aus mehr als 110.000 talentierten NP-produzierenden Mikroben, darunter Actinomyceten, Myxobakterien und eine Vielzahl von Pilzen. Darüber hinaus erweitern wir systematisch die phylogenetische Vielfalt der Stammsammlung durch Isolationskampagnen, die auf eher wenig erforschte Mikroben abzielen. Diese Bemühungen werden durch stark miniaturisierte Kultivierungsansätze auf der Basis der Tröpfchen-Mikrofluidik-Technologie erleichtert.
Mit diesen Ressourcen erzeugen wir mikrobielle NP-Extrakte und reinigen interessierende Verbindungen. Diese Extrakte und Verbindungen sind bereit für Indikationen in der Human- und Veterinärmedizin (z. B. Antibiotika, Antinematoden) sowie in der Landwirtschaft (z. B. Insektizide, Fungizide, Herbizide). Unsere NP-Entdeckungsplattform wird durch hochmoderne Analysen ergänzt, die auf einer einzigartigen Referenzverbindungsdatenbank basieren, die mehr als 1500 reine Naturprodukte umfasst.

Die Abteilung Naturprodukte hat in den letzten Jahren mehrere gemeinsame Forschungsprojekte mit Pharma-, Tiergesundheits- und Agrochemieunternehmen erfolgreich durchgeführt. Unser Team hat das Know-how erworben, um zielgerichtete Projekte zur Umsetzung von Innovationen in marktfähige Produkte effizient durchzuführen.

 

Vertragsanalyse- und NP-Forschungsplattform:


Projekte am Fraunhofer IME beginnen häufig mit Analysedienstleistungen zur Charakterisierung der Proben und Produkte unserer Kunden, darunter:
• Bioaktivitätsscreenings
• Identifizierung bioaktiver Inhaltsstoffe
• Chemische Dereplikation
• Produktoptimierung
• Isolierung von Wirkstoffen

 

Zusammenfassung

Profitieren Sie von unserer umfangreichen Sammlung von Mikroben, mikrobiell gewonnenen Produkten, biologischen und chemischen Daten sowie vom Engagement unserer hochqualifizierten Experten, die gerne an herausfordernden neuen Forschungsprojekten mitarbeiten.

Zugang zu unseren einzigartigen Bioressourcen
Die Sanofi-Sammlung von Mikroorganismen und damit verbundenen mikrobiellen NP-Extrakten und gereinigten Verbindungen ist das Erbe von über 7 Jahrzehnten engagierter industrieller Bemühungen, mikrobielle Verbindungen zu sammeln, zu kultivieren und zu extrahieren. Diese einzigartige Sammlung von über 110 000 Mikroorganismen (alle vor 2014 gesammelt, bestätigte Nagoya) ist gut kuratiert und besteht aus über 80 000 Actinomyceten, über 2000 Myxobakterien, über 1000 Firmicutes und über 25 000 Pilzen. Darüber hinaus untersuchen wir auch den nicht untersuchten Bakterienraum und bieten Zugang zu sehr seltenen phylogenetischen Zweigen, wie z. Acidobacteria. Unsere eigens entwickelte Stammmanagement-Datenbank verknüpft die Stammcharge mit biochemischen, genetischen und analytischen Daten, sodass wir Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften identifizieren und parallel abrufen können, um die Datenintegrität unserer Kunden zu gewährleisten.

Beschaffen Sie sich unsere Hochdurchsatz-Screening-Einrichtung
Von multiresistenten Bakterien bis zu phytopathogenen Pilzen oder Parasiten wie Helminthen: Die Screening-Einrichtung des IME-BR bietet eine Vielzahl von Assays zur Identifizierung von Extrakten und reinen Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften. Neben der Bestimmung der Bioaktivität vervollständigen das Screening auf spezifische enzymatische Aktivität oder PCR-basierte Screenings von DNA-Extrakten das Bild. Neben einer großen Auswahl etablierter Testsysteme ermöglicht der Workflow die flexible Integration neuer Bildschirme nach Kundenwunsch.
Das standardisierte und automatisierte Liquid Handling ermöglicht die Prüfung von Proben mit geringem Volumen und hohem Durchsatz und garantiert robuste Daten auf Industriestandard.

Profitieren Sie von unserem einzigartigen Analyseservice
IME-BR verfügt über eine hochmoderne UHPLC-HRMS-basierte Analyseplattform für die Extraktanalyse und die Identifizierung von Verbindungen. Die Messungen werden an einem Agilent 1290 Infinity® LC-System durchgeführt, das mit einem maXisII ™ (Bruker Daltronics) ESI-QTOF-Massenspektrometer mit ultrahoher Auflösung gekoppelt ist. Metabolomische Fingerabdruck-Tools ermöglichen die chemische Ähnlichkeitsanalyse von Extrakten in großen Datensätzen und die automatische Annotation bekannter Naturstoffe darin im Vergleich zu unserer internen Datenbank für Verbindungen. Die Datenbank kann systematisch durch Integration weiterer Verbindungsklassen erweitert werden, die dem Umfang eines bestimmten Projekts entsprechen (z. B. bekannte Antimykotika, Herbizide und Toxine). Mikrofraktionierung und chemische Dereplikation aktiver Fraktionen werden zur Identifizierung von Erregern hinter Rohextraktaktivitäten eingesetzt. Durch umfassende Analyse der UV-, MS- und MS / MS-Daten unter Verwendung unserer internen Verbindungsdatenbank sowie externer Datenbanken für die Verbindungssuche. Ergänzt wird dies durch molekulare Netzwerkwerkzeuge, die zur automatischen Identifizierung von Verbindungsfamilien in großen Datensätzen auf der Grundlage ihrer Ähnlichkeit mit Massenfragmentierungsmustern eingesetzt werden.

Publikationen

Marner, M.; Patras, M. A.; Kurz, M.; Zubeil, F.; Förster, F.; Schuler, S.; Bauer, A.; Hammann, P.; Vilcinskas, A.; Schäberle, T. F.; Glaeser, J., Molecular Networking-Guided Discovery and Characterization of Stechlisins, a Group of Cyclic Lipopeptides from a Pseudomonas sp. Journal of Natural Products 2020, 83 (9), 2607-2617.

Imai, Y., Meyer, K.J., Iinishi, A. et al. A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens. Nature 576, 459–464 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1791-1

Hirsch, R.; Wiesner, J.; Marker, A.; Pfeifer, Y.; Bauer, A.; Hammann, P. E.; Vilcinskas, A., Profiling antimicrobial peptides from the medical maggot Lucilia sericata as potential antibiotics for MDR Gram-negative bacteria. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2018, 74 (1), 96-107.

Dardić, D.; Lauro, G.; Bifulco, G.; Laboudie, P.; Sakhaii, P.; Bauer, A.; Vilcinskas, A.; Hammann, P. E.; Plaza, A., Svetamycins A–G, Unusual Piperazic Acid-Containing Peptides from Streptomyces sp. The Journal of Organic Chemistry (2017), 82 (12), 6032-6043.

Fox, J. Fraunhofer to mine Sanofi microbial collection. Nat Biotechnol 32, 305 (2014). https://doi.org/10.1038/nbt0414-305a